可用于大量生产高纯度产物的制备式(I)14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基-哌啶基)硫烷基乙酰基]木替灵(mutilin)的方法,其中与硫原子连接的哌啶环碳原子是(S)-构型或(R)-构型,以及14-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵盐酸盐新结晶形式。
1.用于制备14-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵的方法,所述方法包括以下步骤:a)使N-保护的14-O-[(哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵脱保护,并且分离游离形式或酸加成盐形式的14-O-[(哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵,b)用被保护为烯胺且被活化为碳酸混合酸酐的(R)-缬氨酸酰化在步骤a)中获得的14-O-[(哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵,c)使步骤b)中获得的化合物脱保护,并分离14-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵。
2.权利要求1的方法,其中14-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵以可药用盐形式分离。
3.权利要求1或2的方法,其中14-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵作为盐酸盐分离。
4.权利要求1的方法,其中步骤a)中的加成盐是14-O-[(哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵与甲磺酸的加成盐。
5.权利要求1的方法,其中所述N-保护基团是叔丁氧基羰基基团。
6.权利要求1的方法,其中通过使截短侧耳素-22-O-磺酸酯与N-保护的哌啶硫醇反应制备所述N-保护的哌啶基硫烷基乙酰基木替灵。
7.权利要求1的方法,其中14-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵以盐酸盐形式获得。本发明涉及用于制备14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基-哌啶基)硫烷基乙酰基]木替灵(mutilin)的新方法。截短侧耳素,即式ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>的化合物,是天然存在的抗生素,例如由担子菌Pleurotusxa0mutilus和P.passeckerianus产生,例如参见默克索引,第12版,第7694项。已经例如作为抗菌剂开发了许多其它的截短侧耳素,它们具有主要的截短侧耳素环结构并且在羟基上被取代。由于它们显著的抗菌活性,已发现诸如在WOxa002/22580中公开的一组截短侧耳素衍生物,即缬氨酰基取代的哌啶基硫烷基乙酰基木替灵特别有用。为生产基本上纯的这组化合物的异构体,有必要开发便于用于工业规模并且避免应用昂贵的原料、危害环境的试剂和溶剂、或耗费时间且费力的纯化步骤的方法。一方面,本发明提供了用于制备下式化合物的方法,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>式I中,与硫原子连接的哌啶环碳原子是(S)-构型或(R)-构型,并且与哌啶环连接的2-氨基-3-甲基-丁酰基基团是(S)-构型或(R)-构型,所述方法包括以下步骤:a)使下式N-保护的哌啶基硫烷基乙酰基木替灵脱保护,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>并且分离游离形式或酸加成盐形式的下式化合物,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>式III中,与硫原子连接的哌啶环碳原子是(S)-构型或(R)-构型,b)用被保护为烯胺且被活化为碳酸混合酸酐的(R)-或(S)-缬氨酸酰化所述式III化合物,以形成下式化合物,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>式IV中,R₁和R₂是C_1-4烷基,且R₃是氢或C_1-4烷基,c)使式IV化合物脱保护,并分离式I化合物。在优选的实施方案中,分离可药用盐形式的式I化合物。在更优选的实施方案中,分离作为盐酸盐的式I化合物。在式I化合物中,哌啶环的碳原子与硫原子连接。该键可以位于该哌啶环的任何位置,例如相对于哌啶环氮原子的α、β或γ位,优选β位。通过酸裂解保护基团进行N-保护的式II化合物的脱保护以形成酸加成盐,对于式II化合物中与硫原子连接的哌啶环碳原子的构型而言,所述酸加成盐为异构混合物。式II化合物木替灵中的构象优选与天然产生的木替灵相同。通过以得到基本上纯的异构体的方式进行的结晶方便地分离异构混合物,所述异构体中与硫原子连接的哌啶环碳原子是(S)-构型或(R)-构型。结晶步骤导致了高纯化效果,并且因此结晶形式的式III化合物非常适合于作为生产哌啶基硫烷基乙酰基木替灵过程中的中间物,尤其是在工业规模中更是如此。此外,利用结晶形式的式III化合物的还具有如下优点,即可以省略诸如色谱层析的其它纯化步骤,因为结晶形式的式III化合物的纯度对于生产缬氨酰基取代的哌啶基硫烷基乙酰基木替灵而言完全足够。可以应用矿物酸或有机酸完成式II化合物的脱保护。在优选的实施方案中,应用甲磺酸以形成作为酸加成盐的各自的甲磺酸盐。可以应用常规的N-保护基团作为式II化合物中名为“Prot”的保护基团。优选应用叔丁氧基羰基。已显示通过选择合适的脱保护剂可以选择性地提高(S)-构型或(R)-构型的溶解度,因此可以使异构的(S)-构型与(R)-构型分离。例如,通过应用甲磺酸作为脱保护剂,结晶的产物是纯(S)-异构体,而(R)-异构体留在溶液中(参见实施例1F)。在随后的步骤中,通过用被保护为烯胺的(R)-或(S)-缬氨酸酰化式III化合物而将缬氨酰基部分引入基本上纯的所述化合物的异构体中,以形成式IV化合物。通过使(R)-或(S)-缬氨酸与式R₁-CO-CH(R₃)-COOR₂(其中R₁、R₂和R₃的定义如上)的β-酮酸酯反应产生受保护的缬氨酸。优选应用乙酰乙酸甲酯。优选根据混合的碳酸酐方法活化所述缬氨酸。在原位生产混合酸酐,例如,通过添加新戊酰氯。在添加步骤a)中产生的式III化合物后,得到式IV的受保护的化合物。与具有例如叔丁氧基羰基的其它保护基团的化合物相比较,这些化合物具有更好的结晶特性。就生产和分离而言,具有这些更好的结晶特性的化合物更容易操作,并且为进一步纯化提供了更好的机会,例如,就式I的3-取代的哌啶基硫烷基乙酰基木替灵而言,式IV的被烯胺保护的化合物通过结晶而分离和纯化,然而相应的叔丁氧基羰基保护的衍生物必须应用繁重且费力的色谱层析步骤来纯化。通过酸裂解移除式IV化合物的保护基团。在移除乙酰乙酸酯并萃取后,可以分离式I化合物为游离形式,或者在添加了提供可药用盐的酸并冻干各自的水相后,作为可药用盐,分离式I化合物为例如盐酸盐的无定形形式。在优选的实施方案中,与硫原子连接的哌啶环碳原子位于相对于哌啶环氮原子的β位,即为式I的3-取代哌啶基-硫烷基乙酰基木替灵。更优选的是,本发明涉及14-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵盐酸盐。本发明还涉及14-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵盐酸盐的新型结晶形式。在水介质中应用结晶化过程将通过上述反应顺序得到的14-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵盐酸盐的冻干无定形化合物转化为结晶形式。可通过应用晶种以增强和加速该过程。通过再结晶,可使结晶的4-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵盐酸盐成为具有所需一致性和化学及光学纯度的形式。因此得到了对于3-(S)位而言的非对映体过量≥97%的基本上纯的异构体。通过在6.2±0.2、10.9±0.2、12.3±0.2、13.4±0.2、14.1±0.2、20.8±0.2度具有峰2-θ的X-光粉末衍射图谱(2-θ,CuK-α)表征结晶14-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵盐酸盐。其还可通过在约2927、1721、1645、1462、1403、1142cm^-1具有特征条带的红外光谱表征。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>图1:4-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵盐酸盐的粉末衍射图在结晶形式中,14-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵盐酸盐提供了比无定形冻干形式更高的纯度和更好的稳定性,这在制备含有结晶14-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵盐酸盐作为活性组分的药物组合物中是有利的。可通过使14-O-巯基乙酰基-木替灵与在哌啶环氮原子的α、β或γ位具有离去基团的N-保护的羟基哌啶(例如N-BOC-3(R)-甲磺酰基氧基-哌啶)反应而制备式II的N-保护的哌啶基硫烷基乙酰基木替灵,如在WO02/22580公开的那样。更简便而言,并且作为本发明的另一方面,可通过使截短侧耳素-22-O-磺酸酯(例如,甲磺酸酯、苯磺酸酯或甲苯磺酸酯)与N-保护的哌啶硫醇反应制备N-保护的哌啶基硫烷基乙酰基木替灵。保护基团包括合适的保护基团,例如常规保护基团。优选应用叔丁氧基羰基作为N-保护基团,并且在另一优选的实施方案中,应用在哌啶环3-位上具有硫醇基团的N-保护的哌啶。可以应用在带有硫醇基团的碳原子上具有(R)-或(S)-构象的外消旋或对映体纯的N-保护的哌啶硫醇。优选应用作为消旋体的N-保护的哌啶硫醇,以避免使用昂贵的手性原料。可以从合适的羟基哌啶开始,通过添加N-保护基团(例如,叔丁氧基羰基)并与磺酰氯或磺酸酐(例如,甲磺酰氯)反应,从而制备N-保护的哌啶硫醇。通过与具有亲核基团的硫,例如硫代乙酸酯反应,并碱裂解相应的硫酯(例如,N-BOC-3-(R,S)-乙酰基硫代-哌啶),从而引入硫醇基团。如果以单个对映异构体的形式应用羟基哌啶(例如,3-(R)-羟基哌啶),包括应用硫代乙酸酯的亲核取代的上述反应顺序以受控制的方式(瓦尔登反转)发生,以产生相应的N-保护的哌啶硫醇,所述硫醇中与硫原子连接的哌啶环碳原子是(S)-构型或(R)-构型(例如,3-(S)-哌啶硫醇)。与截短侧耳素-22-O-磺酸酯的进一步反应提供了式II的N-保护的哌啶基硫烷基乙酰基木替灵,其中与硫原子连接的哌啶环碳原子是(S)-构型或(R)-构型。在阐明本发明的以下实施例中,温度是摄氏度。应用了下列缩写:N-BOC=N-丁氧基羰基RT=室温MTBE=甲基叔丁醚在下式中给出了实施例中提及的木替灵环编号:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>实施例实施例114-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵盐酸盐A.N-BOC-3-(R,S)-羟基-哌啶在10L反应器中将202.4gxa03-(R,S)-羟基哌啶溶解于4.5L去离子水中。加入溶解于1.1L水中的336g碳酸氢钠。在室温下将534g二碳酸二叔丁酯加入到该剧烈搅拌的溶液中。搅拌过夜后,用CH₂Cl₂(3x)萃取该混合物。用去离子水洗涤合并的萃取物,并蒸馏除去溶剂。将残留物再次溶解于CH₂Cl₂中,并且将该溶液蒸发至干燥。得到423gxa0N-BOC-3-(R,S)-羟基-哌啶,无需进一步纯化即可将其用于接下来的步骤。B.N-BOC-3-(R,S)-甲磺酰基氧基-哌啶于0-5°C向5Lxa0CH₂Cl₂中的216gxa0N-BOC-3-(R,S)-羟基-哌啶的溶液中加入222mL三乙胺。经45分钟逐滴加入在300mLxa0CH₂Cl₂中的137g甲磺酰氯,将温度维持在0-5°C。额外搅拌70分钟后,加入2L去离子水,并通过添加约90mLxa02nxa0HCl将pH调节至5.9。分离水相,并用水洗涤有机相。将溶液蒸发至干燥,得到270-280g油状残留物。用1L正庚烷处理后,发生结晶化。将结晶分离并在真空中干燥。得到250gxa0N-BOC-3-(R,S)-甲磺酰基氧基-哌啶。Mp.:69°C。¹Hxa0NMR(CDCl₃):4.71(m,1H,CHOSO₂CH₃),3.2-3.6(m,4H,CHN),3.05(s,3H,CH₃SO₂),1.94(m,2H,H4),1.83,1.54(2xm,2H,H5),1.46(m,9H,叔丁基)。C.N-BOC-3-(R,S)-乙酰基硫代-哌啶在惰性气氛下将2.7L二甲基甲酰胺置于反应器中。加温下加入251.4gxa0N-BOC-3-(R,S)-甲磺酰基氧基-哌啶。在50°C的内部温度下,立刻加入256.8g硫代乙酸钾。在95°C下搅拌90分钟后,将反应混合物转移至装有4L水的反应器中。加入4.2L石油醚。剧烈搅拌5分钟后,移除水相。再次加入水后,用氢氧化钠将pH调节至>8。将有机相分离,用水洗涤并用活性炭处理。将溶液蒸发至干燥。在用石油醚、甲苯和乙酸乙酯在硅土上进行快速色谱法并浓缩含有溶液的产物后,在冷却下发生结晶化,并得到110gxa0N-BOC-3-(R,S)-乙酰基硫代-哌啶。Mp.:46-48°C(正庚烷)。¹Hxa0NMR(CDCl₃):3.79(dd,1H,H2),3.5-3.6(m,2H,H3,H6),3.17-3.27(m,2H,H2,H6),2.32(s,3H,CH₃SO₂),1.99(m,1H,H4),1.55-1.72(m,H4,H5),1.47(s,9H,叔丁基)。D.N-BOC-哌啶-3-(R,S)-硫醇在惰性气氛中将200gxa0N-BOC-3-(R,S)-乙酰基硫代-哌啶置于含有3.4L甲醇的10L反应器中。经15分钟向这一溶液中加入42g甲醇钠的甲醇溶液。额外搅拌后,加入170mLxa05nxa0HCl,使pH值为2.6-3。在蒸发器中浓缩该溶液。用1.7L甲基叔丁醚(MTBE)和1.7L水吸纳所得到的双相混合物。振荡、分离水相并洗涤后,将MTBE相分离并蒸发,得到170g油。¹Hxa0NMR(DMSO-d₆):3.92(b,1H,H6),3.69(d,1H,H2),2.7-2.9(m,3H,H2,H3,H6),2.61(d,1H,SH),2.00(m,1H,H4),1.64(m,1H,H5),1.45-1.31(m,2H,H4,H5),1.39(s,9H,叔丁基)。E.14-O-[(N-BOC-哌啶-3-(R,S)-基)-硫烷基乙酰基]-木替灵将359.7gxa022-O-截短侧耳素甲苯磺酸酯悬浮于3.2Lxa0MTBE中。加入1350mLxa01n氢氧化钠和21.1g氯化苄基三丁基铵。将该混合物冷却至15°C,并逐滴加入在800mLxa0MTBE中的161.6gxa0N-BOC-哌啶-3(R,S)-硫醇溶液。在20°C搅拌该双相反应混合物1小时。反应完成后,分离各相。干燥并蒸发有机相,以产生521.5g油状14-O-[(N-BOC-哌啶-3(R,S)-基)-硫烷基乙酰基]-木替灵,无需经过进一步纯化即将其用于下一步骤。¹Hxa0NMR(CDCl₃):6.48(dd,1H,H19,J=17.4Hz,J=11.2Hz),5.77(d,1H,H14,J=8.4Hz),5.34,5.20(2xdd,2H,H20,J=11.2Hz,J=1.3Hz;J=17.4Hz,J=1.3Hz),4.0,3.75,2.96,2.01(b,6H,哌啶),3.37(dd,1H,H11,J=10.5Hz,J=6.6Hz),3.19(m,2H,SCH₂),2.85(m,1H,CHS),2.36(dq,1H,H10,J=6.6Hz,J=6.5Hz),2.11(b,1H,H4)1.47(s,12H,(CH₃)₃,(CH₃)15),1.18(s,3H,(CH₃)18),0.89(d,3H,(CH₃)17,J=6.9Hz),0.75(d,3H,(CH₃)16,J=6.5Hz).F.14-O-[(哌啶-3-(S)-硫代乙酰基)]-木替灵甲磺酸盐将521gxa014-O-[(N-BOC-哌啶-3(R,S)-基)-硫烷基乙酰基]-木替灵溶解于4Lxa02-丙醇中并加热至55°C。加入165mL甲磺酸后,在这一温度下将该溶液搅拌5h。完成BOC-基团的裂解后,将该反应混合物冷却至0°C,并再搅拌2h。将结晶的产物过滤,用2-丙醇洗涤并在真空中干燥。得到159.8gxa014-O-[(哌啶-3-(S)-硫代乙酰基)]-木替灵甲磺酸盐。Mp.:250-255°C。¹Hxa0NMR(DMSO-d₆):8.58(m,2H,NH₂⁺),6.15(dd,1H,H19,J=17.2Hz,J=11.5Hz),5.57(d,1H,H14,J=8.2Hz),5.07(m,2H,H20),4.5(b,1H,OH),3.41(s,2H,SCH₂),2.4(b,1H,H4),2.32(s,3H,CH₃SO₃^-),1.37(s,3H,(CH₃)15),1.07(s,3H,(CH₃)18),0.83(d,3H,(CH₃)17,J=7.0Hz),0.64(d,3H,(CH₃)16,J=6.6Hz).G.N-(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)-R-缬氨酸,钾盐(R-缬氨酸Dane盐)在轻微加温下将36.6g固体KOH溶解于1250mLxa02-丙醇中。加入65gxa0R-缬氨酸和65.9mL乙酰乙酸甲酯。将该混合物搅拌并回流2h。用克莱森冷凝器和短柱替代回流冷凝器,并通过蒸馏除去约1Lxa02-丙醇移除在缩合反应期间形成的水。然后加入500mLxa02-丙醇,并再次蒸馏除去500mLxa02-丙醇。将该温溶液倒入3Lxa0MTBE中,并在冰冷却下搅拌约3h。将得到的悬浮液在4°C放置过夜(排除湿气)、过滤、用500mLxa0MTBE洗涤并干燥,得到N-(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)-R-缬氨酸钾盐。H.14-O-[(N-(3-甲基-2-(R)-N-(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基-氨基)-丁酰基)-哌啶-3-(S)-基)-硫烷基乙酰基]-木替灵(Dane化合物)向2175mLxa0MTBE中的88.2gxa0R-缬氨酸Dane盐悬浮液中加入14.5mL水,并在室温下搅拌该混合物10分钟。将该混合物冷却至0°C并加入3.5mLxa04-甲基吗啉和41mL特戊酰氯并搅拌1h。加入2175mL经预冷的水(0-4°C)和166.4gxa014-O-[(哌啶-3(S)-硫代乙酰基)]-木替灵甲磺酸盐。通过添加约210mLxa02nxa0NaOH使该混合物的pH值保持在7.0。搅拌该冷却的混合物(0°C)30分钟,由此发生Dane化合物的结晶化。为完成反应,将该悬浮液加温至30°C并搅拌1h。随后,通过添加约85mLxa02nxa0NaOH将pH值设定为9.5。冷却至0°C并再搅拌2h后,将结晶过滤、用冷水和MTBE洗涤并在真空中干燥。得到195.4g作为MTBE-溶剂合物的Dane化合物。Mp.:136-142°C。¹Hxa0NMR(DMSO-d₆,两种稳定旋转异构体的1∶1混合物):8.87,8.83(2xd,1H,NH,J=9.3Hz),6.15(m,1H,H19),5.60,5.56(2xd,1H,H14,J=8.3Hz),5.04(m,2H,H20),4.50(m,1H,α-H-Val),4.37(s,1H,CH-烯胺),3.50(s,3H,OCH₃),2.42,2.40(2xb,1H,H4),1.87,1.85(2xs,3H,CH₃-烯胺),1.36(2xs,3H,(CH₃)15),1.07(s,3H,(CH₃)18),0.96-0.77(m,9H,(CH₃)17,(CH₃)₂Val),0.64(m,3H,(CH₃)16).I.14-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵盐酸盐将145gxa0Dane化合物悬浮于1.8Lxa0MTBE和1.8L水的混合物中。将该混合物加温至约50°C并剧烈搅拌。通过逐滴添加2nxa0HCl使pH值保持在1.0。烯胺保护基团的裂解完成后,进行HPLC。分离有机相,并用MTBE(每次1.6L)萃取水相两次以移除乙酰乙酸甲酯。向经搅拌的水相中加入1.6Lxa0MTBE,并通过添加10nxa0NaOH将pH调节至10。分离各相,并用1.6L份的水萃取MTBE相两次。添加1.5L的水后,通过添加约100mLxa02nxa0HCl将pH调节至3.2。在旋转蒸发器中浓缩水相。冻干剩余的溶液得到117.4g标题化合物。¹Hxa0NMR(DMSO-d₆,两种稳定旋转异构体的~1∶1混合物):7.95(b,3H,NH₃⁺),6.15(dd,1H,H19,J=17.6Hz,J=11.2Hz),5.6(d,1H,H14,J=8.2Hz),5.05(m,2H,H20),4.53(m,1H,OH),4.24,4.30(2xd,1H,α-H-Val,J=4.8Hz),4.08(dd,0.5H,H2-哌啶,J=13.7Hz,J=3.3Hz),3.08(dd,0.5Hz,H2-哌啶,J=13.7Hz,J=9.8Hz),3.89(dd,0.5H,H2-哌啶,J=13.1Hz,J=3.2Hz),3.41(m,0.5H,H2-哌啶),AB-System:Fehlerlxa0Esxa0istxa0nichtntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="174"/>,durchxa0dieBearbeitungxa0vonxa0Feldfunktionenxa0Objektexa0zuxa0erstellen._A=3.44,Fehlerlxa0Esxa0istxa0nichtntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="176"/>,durchxa0diexa0Bearbeitungxa0vonxa0Feldfunktionenxa0Objektexa0zuerstellen._B=3.33(2H,SCH₂,J=14.9Hz),3.42(m,1H,H11),2.83,2.96(2xm,1H,CHS),2.4(b,1H,H4),1.34(s,3H,(CH₃)15),1.05(s,1H,(CH₃)18),0.9,1.0(2xm,6H,(CH₃)₂Val),0.81(d,3H,(CH₃)17,J=6.9Hz),0.63(m,3H,(CH₃)16).实施例214-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3-(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵盐酸盐的结晶形式将3.0L水置于反应器中并加温至40°C。加入1kg冻干的14-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌啶-3-(S)-基)硫烷基乙酰基]木替灵盐酸盐,并用1.0L水冲洗添加装置。约10分钟后,得到浅黄色溶液。将该溶液接晶种并在40°C缓慢地搅拌6小时。然后停止加热并在环境温度下将结晶悬浮液再搅拌64小时。将产物过滤,用1.5L冷水洗涤,并不经干燥而重结晶,或在真空中于40°C干燥湿产物,得到819g结晶的标题化合物。重结晶将1.5L水置于反应器中并加温至50°C。加入第一次结晶中的湿产物并用1.0L水冲洗添加装置。将悬浮液加热至70-75°C,直至该产物溶解。冷却该溶液,接晶种并在40°C缓慢地搅拌6小时。然后停止加热并在环境温度下将结晶悬浮液再搅拌24小时。将产物过滤,用1.3L冷水洗涤,并在真空中于40°C干燥,得到765g结晶的标题化合物。Mp.:150-155°C。